Krebszellen ohne Treibstoff. Forschung von Raphael Morscher

Krebszellen müssen ihren Stoffwechsel verändern, um wachsen zu können. Der Arzt und Molekularbiologe Raphael Morscher versucht, diese Prozesse zu verstehen und gezielt zu blockieren. Damit schafft er die Basis für neue Therapien in der Kinderonkologie. UZH Alumni unterstützte den Forscher 2024 mit einem Fellowship des Fonds zur Förderung des akademischen Nachwuchses (FAN). Umso spannender ist es, seine weitere Arbeit im Nationalen Forschungsschwerpunkt «Children & Cancer» zu verfolgen.

Stoffwechselprozesse sind der biochemische Motor des Lebens. Sie versorgen den Körper mit der lebensnotwendigen Energie und halten ihn im Gleichgewicht. Zumindest wenn der Stoffwechsel richtig funktioniert. Läuft er aus dem Ruder, kann diese Balance massiv gestört werden. Beim Entstehen von Krebs ist dies der Fall. «Der Stoffwechsel wird dann so umprogrammiert, dass er das Wachstum von Tumoren fördert», sagt Raphael Morscher. Morscher untersucht, was im Körper dabei passiert und welche biologischen Prozesse eine Rolle spielen. Der Arzt und Molekularbiologe ist einer der führenden Köpfe des Nationalen Forschungsschwerpunkts «Children & Cancer» und arbeitet an der UZH und am Zürcher Kinderspital. In seiner Forschung will er unter anderem mehr darüber erfahren, welche Nährstoffe Krebszellen nutzen und wie sie diese verarbeiten. Dieses Wissen hilft, neue Therapien zu entwickeln. Denn gelingt es, den Stoffwechsel von Krebszellen präzise zu blockieren, kommt der biologische Motor ins Stottern oder gar zum Stillstand. Der Krebs kann nicht mehr wachsen und stirbt ab.

Die Achillesferse treffen

Klassische Chemotherapien versuchen unter anderem den Nukleinsäurestoffwechsel zu unterbinden: Denn um sich zu vermehren, müssen Krebszellen vor jeder Zellteilung die Produktion von DNA-Bausteinen ankurbeln, damit sie ihren Bauplan weitergeben können. Chemotherapeutika verhindern dies, allerdings mit zum Teil erheblichen Neben- und Folgewirkungen. Sie schlagen ein wie chemische Bomben und schädigen auch gesunde DNA. Diese Therapien sind essenziell und retten vielen Patienten das Leben, betont Morscher. Sie sind jedoch für den Körper stark belastend und erhöhen so das Risiko von Folgekrankheiten, etwa Herz-Kreislauf-Problemen oder erneuten Krebserkrankungen.

Besonders bei Kindern, die noch im Wachstum sind und die, wenn sie geheilt werden, noch ein langes Leben vor sich haben, ist es wichtig, Spätfolgen möglichst zu vermeiden. Raphael Morscher arbeitet deshalb an neuen Therapien, die auf den Stoffwechsel abzielen, aber weniger bleibende Schäden verursachen. Ein Weg dazu ist, den Krebs an seiner Achillesferse zu treffen, das heisst, Stoffwechselprozesse zu unterbrechen, die einzig dem Tumor dienen. Dies hindert ihn am Wachsen, hat aber geringere negative Folgen für den restlichen Körper. Deshalb untersucht Morscher etwa Veränderungen im Protein- und Fettstoffwechsel, die ausschliesslich für die Krebszellen lebensnotwendig sind.

«Den Krebs aushungern»

Schwerpunkt von Raphael Morschers Forschung ist die Kinderonkologie. «Der Krebsstoffwechsel von Erwachsenen und Kindern ist unterschiedlich», sagt er, «deshalb muss er auch getrennt untersucht werden.» Bei Erwachsenen können etwa Krankheiten den Gesamtstoffwechsel ungünstig beeinflussen. So erhöht Diabetes das Risiko, an Leber-, Bauchspeicheldrüsen- oder Darmkrebs zu erkranken, erheblich. Bei Kindern gibt es diese Krankheiten kaum. Krebsursache bei Kindern sind meist genetische Veränderungen in Zellen der frühen Entwicklung. Diese programmieren auch den Stoffwechsel um, sodass Tumoren wachsen können. Spezifische Onkogene, mutierte Gene, treiben dieses Wachstum bei Kindertumoren an.

Die meisten Krebsarten bei Kindern gibt es bei Erwachsenen nicht. Ein Beispiel dafür ist das Neuroblastom, von dem in der Schweiz jährlich 15 bis 20 Kinder betroffen sind. Die meisten von ihnen sind nicht älter als sechs Jahre. Bei einem Neuroblastom entsteht der bösartige Tumor aus unreifen Nervenzellen. Er wächst oft im Bauchraum, im Brustkorb oder entlang der Wirbelsäule am Hals. Selbst heute sind diese Tumoren nur schwer zu behandeln. «Bei Hochrisikofällen überleben trotz hochdosierter Chemotherapie, Stammzellentransplantation, Operation, Bestrahlung und Immuntherapie nur die Hälfte der betroffenen Kinder», sagt Raphael Morscher. Der Forscher sucht deshalb nach neuen Ansätzen, mit denen Neuroblastome erfolgreicher behandelt werden können.

In welche Richtung das gehen könnte, zeigte der Forscher zusammen mit seiner Mitarbeiterin Sarah Cherkaoui in einer Studie, die es letzten Oktober auf die Titelseite des renommierten Wissenschaftsmagazins «Nature» schaffte. «Starving Cancer», den Krebs aushungern, titelte «Nature». Tatsächlich konnten die Forschenden mit ihrer Untersuchung zeigen, wie das Tumorwachstum mit einem neu in der Schweiz zugelassenen Medikament, kombiniert mit einer gezielten Ernährung, ausgebremst werden kann.

Der Wirkstoff dieses Medikaments, Difluoromethylornithin (DFMO), hemmt den Stoffwechselweg zur Herstellung von Polyaminen, die essenziell für das Wachstum unreifer Krebszellen bei Kindern sind. Aufgebaut werden diese Polyamine aus den Aminosäuren Prolin und Arginin, die dem Körper durch Nahrungsmittel zugeführt werden. Werden dem Organismus diese Bausteine entzogen, können nicht mehr genug Polyamine hergestellt werden und der Tumor hört auf zu wachsen. In Versuchen mit Mäusen konnten die Forschenden zeigen, dass mit einer Prolin- und Arginin-armen Diät die Wirkung des Medikaments mehr als verdoppelt und die weitere Entwicklung des Tumors weitgehend blockiert werden kann.

Tumorstoffwechsel individuell bestimmen

Und nicht nur das: Die Behandlung führte dazu, dass die Krebszellen sich, wie es eigentlich sein sollte, zu reifen Nervenzellen entwickelten. So gesehen kombiniert der neue Therapieansatz geschickt Aspekte des Tumorstoffwechsels und der Entwicklungsbiologie in der Behandlung von Krebs. Eine direkte Umsetzung für die Patient:innen würde vor allem den Verzicht auf eiweissreiche Lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Milchprodukte oder Hülsenfrüchte mit gleichzeitigem Ersatz von Aminosäuren bedeuten. Eine solche Diät ist bei Kindern allerdings nur schwer durchführbar, sagt Morscher. In einem nächsten Schritt wollen die Forschenden deshalb nun Enzyme entwickeln, die die Aminosäuren Arginin und Prolin direkt aus der Blutbahn entfernen und damit dem Krebs ohne Diät die notwendigen Bausteine entziehen. Im nächsten Jahr soll dieser innovative Therapieansatz in einer klinischen Studie am Kinderspital weiter untersucht werden.

Dies ist erst der Anfang: In den nächsten zwölf Jahren, in denen der Nationale Forschungsschwerpunkt «Children & Cancer» läuft, will Raphael Morscher die Mechanismen des Krebsstoffwechsels noch detaillierter verstehen und damit das Fundament für weitere Therapien legen. «Wir haben heute eine grobe Ahnung davon, wie der Metabolismus in verschiedenen Tumorarten funktioniert», sagt der Forscher, «künftig möchten wir aber gemeinsam mit unseren Partnern den Stoffwechsel jedes einzelnen Tumors detailliert analysieren und verstehen können.» Das ist die Basis, um neue Medikamente zu entwickeln und die Palette von erfolgversprechenden Therapieansätzen in der Kinderonkologie zu erweitern, nicht nur in der Behandlung von Neuroblastomen, sondern auch bei vielen anderen Arten von Krebs bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen.

Text: Roger Nickl
Bild: Diana Ulrich
Dieser Artikel ist zuerst erschienen in UZH Magazin 02/26.

Förderung exzellenter Nachwuchstalente

Der Arzt und Molekularbiologe Raphael Morscher erhielt auf seinem wissenschaftlichen Weg 2024 ein Fellowship des Fonds zur Förderung des akademischen Nachwuchses (FAN) von UZH Alumni. 

Mit dem FAN unterstützt UZH Alumni junge Forschende in einer entscheidenden Phase ihrer akademischen Laufbahn und schafft Freiräume für innovative Forschungsprojekte.

Die weiteren Erfolge von Raphael Morscher zeigen, wie wichtig eine gezielte Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses ist. Er gehört heute zu den führenden Köpfen des Nationalen Forschungsschwerpunkts «Children & Cancer» und leistet mit seiner Arbeit wichtige Beiträge zur Erforschung und Behandlung von Krebserkrankungen bei Kindern. 

Weitere Informationen zum Fonds zur Förderung des akademischen Nachwuchses (FAN) finden Sie unter: www.fan4talents.uzh.ch

Veranstaltungstipp: Talk im Turm am 7. September

Immer mehr krebskranken Kindern kann heute geholfen werden, doch zum Teil mit gravierenden gesundheitlichen Folgen. Die Kinderonkolog:innen Ana Guerreiro Stücklin und Raphael Morscher arbeiten am neuen Nationalen Forschungsschwerpunkt «Children & Cancer» daran, Behandlungen noch gezielter, schonender und erfolgreicher zu machen. Beide wurden im Laufe Ihrer wissenschaftlichen Karriere vom Fonds zur Förderung des akademischen Nachwuchses von UZH Alumni unterstützt. Im Talk im Turm diskutieren sie darüber, wie Krebs bei Kindern entsteht, was ihn von Krebs bei Erwachsenen unterscheidet und wo es Chancen für weitere therapeutische Fortschritte gibt.

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